 Сокращённое интервью со специалистом генетиком, доктором медицины John P. Kane
Вопрос: Kакова роль генетики в определении риска болезней сердца?
Д-р Kane: Генетика – развивающееся направление диагностики. Только год или два назад, многие публикации указывали на относительно маленький вклад генетики в принятии лечебного решения в кардиологии, потому что аллели риска, которые были идентифицированы тогда, имели или очень незначительный эффект или не были восстанавливаемы. Однако, картина изменилась значительно с тех пор. У нас теперь есть многие аллели риска, которые совершенно непосредственно связаны с ишемической болезнью сердца. Я укажу на несколько из этих аллелей.
- Например, полиморфизм в 9 хромосоме очень тесно связан с риском.
- Другая аллель это белком с кодовым названием VAMP 8. Этот ген регулирует дегрануляцию тромбоцитов и первый этап тромбогенеза. Эта аллель риска, которая была найдена в наших группах пациентов и другими сотрудниками по всей стране, удваивает риск инфаркта миокарда. Это - очень большое увеличение в риске для единственной аллели, и конечно будет важно в идентификации тех людей, которые находятся в опасности.
- Другой ген - KIF6. Эта аллель риска весьма распространена среди населения, и увеличивает риск инфаркта миокарда примерно до 50 %. Этот показатель также позволяет оценить в ближайшей перспективе реакцию организма на применение статинов. Люди, у которых есть аллель риска, лучше реагируют на лекарственные статины. Поэтому носители аллели KIF6 имеют более благоприятный шанс на лечение, но менее благоприятный прогноз, если лечение не проводилось.
Это только 3 примера очень сильных ассоциаций, которые помогли бы клиницистам опознать людей в опасности. Если сравнить с классичесими факторами риска Фрамингам, то половина людей с острыми инфарктами миокарда по прежней системе не считались бы в зоне риска. Таким образом, поскольку аллели риска идентифицированы, то они значительно увеличат способность клинициста выявить людей в опасности, которые иначе не получили бы интенсивную, профилактическую терапию.
Вопрос: Каковы последние данные о механизмах связей алелей и риска?
Д-р Kane: Иногда механизм довольно понятен. Например, VAMP8 играет критическую роль в формировании тромбов. Другой ген, ген KIF6, кодирует кинезин, молекулярный двигатель, который перемещает органоиды и микромолекулы в пределах клеток. Это - очень важный детерминант коронарной болезни. Может оказаться, что есть другой эффект KIF6, который так или иначе выгоден в инфекционных болезнях или возможно другой терапевтической области.У некоторых людей есть аллель, которая сделала бы их более стойкими к сепсису, но более восприимчивыми к коронарной болезни. Наиболее вероятно, мы найдем, что общие аллели в населении вероятно возникли для некоторой другой роли, и мы должны развить понимание этого.
Вопрос: Как можно прокомментировать роль генетики в определении эффектов фармакологической терапии у пациентов с заболеванием сердца?
Д-р Kane: У нас уже есть несколько примеров клинической пользы.
- Один пример - полиморфизм KIF6, который увеличивает риск инфаркта, но даёт улучшенный результаты лечения статинами.
- Другой пример, который мы изучили, был белок - часть липопротеина (a) комплекса. Мы исследовали 29 полиморфных участков в этом гене, и идентифицировали один из них как отражение высокого риска коронарного заболевания. Это - фактическая мутация, которая приводит к замене метионина на изолейцин. Это механизм до конца не исследован, но он связан с более высокими уровнями липопротеина (a). Интересно, что действие аспирина на людях, несущих эту аллель, было чрезвычайно эффективно при лечении тромбов и в пять раз превышало риск возможности кровоизлияния.
Эти 2 примера - только начало. В конечном счете, клиницист получит много геномной информации. Мы будем в состоянии сначала опознать людей по степени грозящей им опасности так, чтобы наши терапевтические ресурсы были направлены именно на их лечение. При этом один пациент мог бы получить эффект от применения статина, тогда как другой - от другого препарата. Возможно, то же самое относилось бы к стратегиям антикоагулянта в лечении гипертонии.
Вопрос: Что еще можно сказать о воздействии генных открытий на терапию заболеваний?
Д-р Kane: Некоторые очень важные биологические данные показывают, что низкие уровни липопротеина низкой плотности (LDL – плохой холестерол) связаны с сокращением числа инфарктов миокарда и увеличением продолжительности жизни. Пример этого - очень очевидное сокращение уровня новых сердечных заболеваний в пациентах с аллелью PCSK9, которая вызвало низкие уровни плохого холестерола LDL га протяжении всей жизни. Это также верно для людей с гипобеталипопротеинемией на основе мутаций в аполипопротеине B-100. Конечно краткосрочный эффект статинов больше в пациентах, которые несут аллель KIF6, но всех людях нужно стремиться к снижению плохого холестерола LDL независимо от варианта KIF6, хотя эта аллель существенно помогает выявить людей с увеличенным сердечно-сосудистом риском. Это важно, т.к. одну треть людей, у которых есть атерогенная дислипидемия, следует рассматривать как группу повышенного риска.
Вопрос: Можно ли генетически тестировать воздействие clopidogrel или варфарина?
Д-р Kane: Некоторые геномные наблюдения уже показали, что люди отличаются по своей реакции на эти лекарства. Это правильно для большинства терапевтических агентов, т.к. механизм действия очень многогранен. В человеческом геноме есть приблизительно 25 000 генов, и у гена есть приблизительно 6 полиморфных участков. Есть люди, которые с различной реакцией на прием статинов или других лекарств против липидемии. У некоторых пациентов максимальная доза статина, как 80 мг atorvastatin, может вызвать только 1%-ого или 2%-ого сокращения полного холестерина. Почти еженедельно мы находим новые гены, которые действуют на метаболизм липида в разных вариантах. Так мы обнаружили 8 генов, которые связаны с низкими уровнями хорошего холестерола HDL (хороший холестерол). Ряд лабораторий обнаружили, что есть качественные дефекты в антиатерогенной способности HDL противостоять атеросклерозу. У некоторых людей есть высокие уровни хорошего холестерола HDL, но этот HDL неэффективен в предотвращении артериосклероза. Всё это связано и с реакцией на лекарства.
Вопрос: Что можно сказать в заключение?
Д-р Kane: В медицинской генетике есть намного больше, чем мы когда-либо предполагали. Она позволяет лучше понять болезнь, изыскать новые наиболее эффективные способы воздействия и лучшие лекарственные препараты. Сегодня мы знаем 13 аллелей риска коронарной болезни, но мы только в начале пути, который даст несомненную пользу практической медицине.
материал подготовлен доктором Хаитом
|
